尊龙凯时——快速概览：糖尿病与脂肪肝的背后原因是什么？最新研究指出，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5被认为是调控血糖和血脂的重要“开关”。该酶通过两条独立通路，保障代谢平衡，宛如“双保险”。这项前沿研究已登上《Science》杂志，为代谢性疾病的治疗开辟了新视野。

研究论文概览

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling

发表期刊：Science

发表时间：2025年2月

研究团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

影响因子：448

DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现

研究显示，ALKBH5作为一种代谢相关的RNA结合蛋白，其在肥胖状态下的表达上调。在蛋白激酶A（PKA）的作用下，ALKBH5在Ser362位点的磷酸化使其从细胞核转移至细胞质，导致代谢失控。

关键机制

ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰）影响代谢基因的表达。

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活后会增加糖的生成。特定敲除肝细胞中的Alkbh5或引入S362A突变的小鼠表现出血糖降低，显示出抑制GCGR信号的潜力，从而可以抵抗高脂饮食引起的高血糖和糖耐量异常。

通路二：阻断“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1是脂质合成的核心信号通路。ALKBH5通过直接结合Egfr基因内的增强子，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，从而促进脂质合成。ALKBH5的缺失会抑制该信号通路，减轻高脂饮食诱导的脂肪肝与高脂血症。

双管齐下，互不干扰的通路独立性

在Alkbh5-HKO小鼠中，恢复GCGR的表达虽改善血糖，却不会影响脂肪代谢；而恢复EGFR表达则会逆转信号抑制，导致肝脏甘油三酯、血清TAG及胆固醇升高，却不影响糖代谢。

研究意义

这项研究的重要性表现在：

• 尊龙凯时的理论突破：首次揭示m6A修饰通过独立路径调控糖脂代谢，颠覆传统认知。
• 临床潜力：ALKBH5可能成为糖尿病及脂肪肝的新靶点，未来或可开发出新型药物。
• 治疗策略：专注于GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）单一靶向用药，降低全身性副作用。

未来展望

ALKBH5在人的肝脏中是否同样具有重要作用？是否能够开发ALKBH5激活剂以逆转代谢紊乱？此外，ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也具备类似的调控能力？

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